Năm thứ 11 (35), Chinh nam đại tướng quân Sầm Bành đánh Thuật, bọn Mãn đại bại, bộ tướng Vương Chánh chém Mãn để hàng Bành. Điền Nhung chạy đi Bảo Giang Châu. Thành ấp đều mở cửa xin hàng, Bành thẳng tiến đến Vũ Dương. Quang Vũ đế gởi thư khuyên hàng, hứa hẹn rất nhiều, lại khẳng định với ông rằng vua không nói chơi. Thuật xem thư thì than thở, đưa cho thân tín là thái thường Thường Thiếu, quang lộc huân Trương Long cùng xem. Bọn họ khuyên nghe theo, ông nói: "Được mất là do mệnh trời. Nào có thiên tử đầu hàng!" Không ai dám nói gì nữa. Trung lang tướng Lai Hấp đánh gấp Vương Nguyên, Hoàn An, An sai thích khách giết Hấp; Thuật lại lệnh cho hành thích Sầm Bành.

Năm thứ 12 (36), tướng Hán là bọn Đại tư mã Ngô Hán, Phụ uy tướng quân Tang Cung đánh bại và giết chết em Thuật là Khôi, rể Thuật là Sử Hưng. Từ đây tướng lãnh của ông sợ hãi, tìm đường bỏ trốn, Thuật dù giết cả nhà họ vẫn không ngăn được. Quang Vũ đế lại hạ chiếu, hết sức khuyên hàng, nhưng ông rốt cục vẫn không chịu.

Tháng 9, Ngô Hán chém Đại tư đồ Tạ Phong, Chấp kim ngô Viên Cát của Thuật, rồi tiến đánh Thành Đô. Ông theo kế của Duyên Sầm, đem vàng lụa ra mộ được hơn 5000 lính cảm tử, phối hợp với Sầm ở Thị Kiều. Quân Thục vờ giương cờ xí, nổi trống khiêu chiến, rồi ngầm tập kích phía sau quân Hán. Ngô Hán ngã xuống nước, nắm đuôi ngựa ngoi lên được, quân Hán thua một trận.

Tháng 11, Tang Cung đến Hàm Môn. Thuật xem sách bói, thấy câu "giặc chết dưới thành", mừng lắm, cho rằng có thể địch nổi bọn Ngô Hán. Ngày Mậu Dần[4] (18) tháng 11 (tức 24 tháng 12 theo dương lịch), ông tự đem mấy vạn quân ra đánh, sai Duyên Sầm chống lại Cung. Đôi bên đại chiến, Sầm thắng liền 3 hiệp, nhưng quân Thục không được ăn, trở nên mệt mỏi, quân Hán xông lên, khiến cho quân Thục rối loạn, Thuật bị đâm vào ngực, ngã ngựa, được bộ hạ đưa vào thành. Ông giao lại quân đội cho Duyên Sầm, mất trong đêm. Sáng hôm sau, tức 25 tháng 12 dương lịch, Sầm ra hàng. Ngày Tân Tị (21) tháng 11 (tức 27 tháng 12 dương lịch), Ngô Hán giết cả họ của Thuật và Duyên Sầm, thả cho bộ hạ thiêu rụi cung thất, cướp bóc, hãm hiếp quan dân, không chừa một tội ác nào! 3 ngày sau, Quang Vũ đế gởi thư trách móc phó tướng của Hán là Lưu Thượng, Hán mới khiếp sợ dừng tay.